Vitamin D (oblike, metabolizem, kdaj, kaj in kako)

Predstavitev na temo: "Vitamin D (oblike, metabolizem, kdaj, kaj in kako)"— Zapis predstavitve:

1 Vitamin D (oblike, metabolizem, kdaj, kaj in kako)
Vir slike: Skupine kakovostnega predpisovanja zdravil Oktober, november 2019

2 Vitamin D Izraz vitamin D vključuje dve molekuli: holekalciferol (vitamin D3) in ergokalciferol (vitamin D2). Vitamin D3 nastaja v epidermisu pod vplivom ultravijoličnih žarkov B (UVB). Dobimo ga tudi s hrano (predvsem hrana živalskega izvora: ribe, ribje olje, rumenjaki, jetra). Vitamina D2 je v prehrani zelo malo, največ v hrani rastlinskega izvora. Vitamin D se shranjuje v jetrih le v sledovih, večina zalog je v maščobnem tkivu in v skeletnem mišičju. Vir slike:

3 Priporočen dnevni vnos vitamina D
Priporočila NIJZ: 20 µg/dan (= 800 E/dan=4 kapljice Plivita D3) za vse, starejše od enega leta, tudi za nosečnice in doječe matere To lahko dosežemo samo s pogostim izpostavljanjem soncu (povečanjem endogene sinteze) ali z dodatnim vnosom v obliki prehranskih dopolnil/zdravil Zgornja varna meja za odrasle je 100 μg (4.000 E=20 kapljic Plivit D3) zaužitega vitamina D dnevno Vzroki za pomanjkanje vitamina D so v splošnem: zmanjšan vnos ali absorpcija, premajhna izpostavljenost soncu, zmanjšana endogena hidroksilacija v jetrih ali ledvicah in odpornost tkiv na vitamin D Priporočila NIJZ iz leta 2016 za priporočeni dnevni vnos vitamina D so zelo podobna nemškim priporočilom, in sicer 20 µg/dan (= 800 E/dan) za vse, starejše od enega leta, tudi za nosečnice in doječe matere . 1 µg holekalciferola je enakovredno 40 E. Vnos vitamina D z običajno prehrano pogosto ne zadošča za doseganje priporočene serumske koncentracije 25(OH)D 50 nmol/l v odsotnosti endogene sinteze. To lahko dosežemo samo s pogostim izpostavljanjem soncu (povečanjem endogene sinteze) ali z dodatnim vnosom v obliki prehranskih dopolnil/zdravil . Približna ocena je, da vsak dodatni 1 µg (40 E) vitamina D, vnešen s hrano, poveča serumski 25(OH)D za približno 0,5 do 0,7 nmol/l. Zgornja varna meja za odrasle je 100 μg (4.000 E) zaužitega vitamina D dnevno. Okvirno ločimo tri stanja preskrbljenosti z vitaminom D: pomanjkanje, zadostno in nezadostno preskrbljenost. Optimalne vrednosti serumskih koncentracij 25(OH)D se gibljejo običajno okrog 50 nmol/l za učinke na kosti in 75 nmol/l ali več za druge pleiotropne učinke. Vzroki za pomanjkanje vitamina D so v splošnem: zmanjšan vnos ali absorpcija, premajhna izpostavljenost soncu, zmanjšana endogena hidroksilacija v jetrih ali ledvicah in odpornost tkiv na vitamin D. Starost je dejavnik, ki močno vpliva na upad vitamina D v telesu. S starostjo se endogena sinteza vitamina D v koži zmanjšuje; pri starih 65 let je le še 25 % tiste pri starosti let, pri enaki izpostavljenosti soncu. To je najverjetneje povezano z zmanjšanjem koncentracije 7-dehidroholesterola v koži. Poleg tega so starostniki pogosto manj izpostavljeni soncu in imajo nezadosten vnos hrane. Pomanjkanje vitamina D je pogostejše pri: - ljudeh z bolj pigmentirano kožo, - debelih, - jemanju določenih zdravil (npr. antiepileptiki), - hospitaliziranih in institucionaliziranih posameznikih, - manjši izpostavljenosti soncu zaradi prekomerne uporabe pripravkov za zaščito pred soncem, navad oblačenja, življenja na zemljepisni širini nad 40 ⁰ geografske širine, - osteoporozi, - slabši absorpciji (celiakija, kronična vnetna bolezen), - določenih genetskih motnjah, vpletenih v metabolizem vitamina D, - nosečnicah, doječih materah in dojenih otrocih, - boleznih kože in kožnem raku, - kronični boleznih ledvic ali jeter

4 Metabolizem Zaužiti ali v epidermisu nastali vitamin D je neaktiven, aktivne oblike so njegovi presnovki. Presnova zajema dve hidroksilaciji. Prva poteka v jetrih do neaktivnega kalcidiola. Druga hidroksilacijo poteka v ledvicah in drugih tkivih z 1α-hidroksilazo do kalcitriola, ki je biološko aktivna oblika vitamina . Kalcitriol se veže na celični receptor za vitamin D v večini celic po telesu in lahko sproži genomski (v jedru regulira tarčne gene) ali negenomski odgovor v celici. Inaktivacija 25(OH)D in 1,25(OH)2D poteka s 24-hidroksilacijo s 24-hidroksilazo v ledvicah in drugih tkivih do vodotopnih, skoraj neaktivnih končnih produktov, ki se hitro izločajo iz plazme. Razpolovni čas 25(OH)D je namreč 2-3 tedne in je bistveno daljši kot pri 1,25(OH)2D (4-6 ur), prav tako je koncentracija 1,25(OH)2D v krvi izredno nizka in se hitro spreminja zaradi vpliva PTH. Trenutni konsenz za klinično uporabo je, da izmerjena koncentracija 25(OH)D vključuje 25(OH)D2 in 25(OH)D3 in predstavlja vsoto vnosa vitamina D s hrano in nastalega pod vplivom UVB žarkov. Osrednja vloga vitamina D je vzdrževanje normalne presnove kalcija in fosforja v telesu, na kar vplivata predvsem PTH in FGF-23. Glavna tarčna tkiva delovanja vitamina D so: črevesje, kosti in ledvice. V ledvicah vitamin D stimulira reabsorpcijo kalcija, v črevesju poveča absorpcijo kalcija in fosfata ter vpliva na normalno rast in mineralizacijo kosti in zob

5 Osrednja vloga vitamina D je vzdrževanje normalne presnove kalcija in fosforja v telesu, na kar vplivata predvsem PTH in FGF-23. Glavna tarčna tkiva delovanja vitamina D so: črevesje, kosti in ledvice. V ledvicah vitamin D stimulira reabsorpcijo kalcija, v črevesju poveča absorpcijo kalcija in fosfata ter vpliva na normalno rast in mineralizacijo kosti in zob

6 Pomanjkanje vitamina D
Posledica pomanjkanja vit D: zmanjšana absorpcija kalcija v črevesju  hipokalciemija, ta pa vodi v sekundarni hiperparatireoidizem. Pojavijo se fosfaturija, demineralizacija kosti in ob dolgotrajnem pomanjkanju osteomalacija pri odraslih ali rahitis pri otrocih. Prisotne so lahko bolečine v kosteh, mišična oslabelost (proksimalna miopatija), zlomi, težave pri hoji, zmanjšana je naravna imunost. za nadomeščanje oz. zdravljenje se uporabljata: holekalciferol (vitamin D3) in ergokalciferol (vitamin D2). Zaradi večje učinkovitosti se bolj priporoča uporaba holekalciferola . Priporočen odmerek vitamina D se lahko spremeni glede na: serumsko koncentracijo 25(OH)D, starost, telesno maso, geografsko širino, raso (tip kože). Upoštevati je treba, ali gre za nadomeščanje vitamina D pri splošni populaciji, pri specifični bolezni ali za zdravljenje dokazanega pomanjkanja vitamina D . Glavna tarčna tkiva delovanja vitamina D so: črevesje, kosti in ledvice. V ledvicah vitamin D stimulira reabsorpcijo kalcija, v črevesju poveča absorpcijo kalcija in fosfata ter vpliva na normalno rast in mineralizacijo kosti in zob. Zaradi dolgotrajnega, hudega pomanjkanja vitamina D se zmanjša absorpcija kalcija v črevesju, kar vodi v hipokalciemijo, ta pa v sekundarni hiperparatireoidizem. Pojavijo se fosfaturija, demineralizacija kosti in ob dolgotrajnem pomanjkanju osteomalacija pri odraslih ali rahitis pri otrocih . Prisotne so lahko bolečine v kosteh, mišična oslabelost (proksimalna miopatija), zlomi, težave pri hoji, zmanjšana je naravna imunost. Najpogostejši obliki za nadomeščanje oz. zdravljenje sta holekalciferol (vitamin D3) in ergokalciferol (vitamin D2). Zaradi večje učinkovitosti se bolj priporoča uporaba holekalciferola . Na izbiro odmerjanja vitamina D lahko med drugim vplivajo: serumska koncentracija 25(OH)D, starost, telesna masa, geografska širina, rasa (tip kože). Upoštevati je treba, ali gre za nadomeščanje vitamina D pri splošni populaciji, pri specifični bolezni ali za zdravljenje dokazanega pomanjkanja vitamina D . Zaradi sezonskega nihanja koncentracij se na našem geografskem območju priporoča odvzem vzorca po koncu zimskega obdobja . Določanje 25(OH)D ne zazna 1-α hidroksiliranih aktivnih oblik vitamina D, kot so alfakalcidol, kalcitriol, parikalcitol in kalcipotriol, zato metoda ni primerna za spremljanje zdravljenja s temi zdravili. Vitamin D ima nedvoumne mišično-skeletne učinke. Tveganje za rahitis se poveča pri 25(OH)D < 25 nmol/l, za osteomalacijo pa pod nmol/l. Dokazana je tudi pozitivna povezava med koncentracijo 25(OH)D matere in kostnimi označevalci pri plodu ali novorojenčku ter ugodni učinki nadomeščanja vitamina D na kostne označevalce pri starejših od 50 let. Primeri bolezni, pri katerih je morebiti koristno nadomeščati vitamin D zaradi "neskeletnih učinkov", so: avtoimunske bolezni, rakava obolenja, multipla skleroza, sladkorna bolezen, hipertenzija, kronične vnetne bolezni črevesja ter pri starejših za zmanjšanje tveganja za padce. V določenih stanjih je uporaba holekalciferola neučinkovita in se priporoča uporaba kalcitriola oz. aktivnih analogov vitamina D; npr. pri nefrotskem sindromu, kronični ledvični bolezni, pri hudi bolezni jeter, pri bolnikih s prirojenimi presnovnimi motnjami (odpornost na vitamin D), pri hudih oblikah malabsorpcije, pri bolnikih po bariatrični operaciji, pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidov . V bistvu ni nobenega zdravila, katerega uporaba bi bila absolutno kontraindicirana ob uporabi vitamina D. Ključna zdravila, ki vstopajo v interakcije z vitaminom D so predstavljena v preglednici. V večini primerov gre za farmakokinetične interakcije na nivoju presnove s citokromi . Poleg tega pa je pri predpisovanju aktivnih oblik treba upoštevati tudi ZZZS omejitve predpisovanja aktivnih oblik: "Za zdravljenje ledvične osteodistrofije, hipoparatiroidizma in hipofosfatemičnega rahitisa, neodzivnega na vitamin D . Do hipervitaminoze D lahko pride pri vnosu od do E dnevno vsaj mesec dni. Akutna zastrupitev se kaže kot klinična slika hiperkalciemije (zmedenost, poliurija, polidipsija, mišična oslabelost, slabost, bruhanje), kronična pa kot nefrokalcinoza in demineralizacija kosti .

7 Katero obliko izbrati? V določenih stanjih je uporaba holekalciferola neučinkovita in se priporoča uporaba kalcitriola oz. aktivnih analogov vitamina D; npr. pri nefrotskem sindromu kronični ledvični bolezni, pri hudi bolezni jeter, pri bolnikih s prirojenimi presnovnimi motnjami (odpornost na vitamin D), pri hudih oblikah malabsorpcije, pri bolnikih po bariatrični operaciji, pri dolgotrajni uporabi glukokortikoidov  Vitamin D deficiency/insufficiency in patients with chronic kidney disease (off-label use): Oral: In patients without severe and progressive hyperparathyroidism, including chronic kidney disease stages G3 to G5 and dialysis or transplant patients, KDIGO guidelines recommend correcting vitamin D deficiency and insufficiency with treatment strategies recommended for the general population using cholecalciferol (or ergocalciferol) while avoiding hypercalcemia and ensuring phosphate levels are in the normal range. An individualized monitoring approach to direct treatment is also recommended (KDIGO 2009; KDIGO 2017). In patients in whom serum parathyroid hormone levels are progressively rising and remain persistently elevated despite correction of modifiable factors (eg, hyperphosphatemia, vitamin D deficiency), calcitriol or vitamin D analogs are suggested instead of cholecalciferol (or ergocalciferol) (KDOQI commentary [Uhlig 2010]). Hypoparathyroidism (off-label use): Note: Active vitamin D preparations (ie, alfacalcidol, calcitriol) in conjunction with calcium supplementation are recommended therapy. Addition of cholecalciferol (or ergocalciferol) may be considered for supplemental therapy (Endocrine Society [Brandi 2016]).

8 Različnih oblik vitamina D ne smemo kombinirati. (Smpc Rocaltrola).
Zaradi sistemske toksičnosti se kombinacija v vsej literaturi odsvetuje (Lexi comp X interakcija). Kot kontraindikacija se omenja hipervitaminoza. Edina ˝off label˝ kombinirana uporaba je omenjena pri hipoparatiroidizmu: Priporočljivo je zdravljenje z aktivnimi pripravki vitamina D (alfakalcidol, kalcitriol) in dodatkom kalcija. Za dopolnilno terapijo se lahko upošteva dodatek holekalciferola (ali ergokalciferola). Endocrine Society [Brandi 2016]. Hypoparathyroidism (off-label use): Note: Active vitamin D preparations (ie, alfacalcidol, calcitriol) in conjunction with calcium supplementation are recommended therapy. Addition of cholecalciferol (or ergocalciferol) may be considered for supplemental therapy (Endocrine Society [Brandi 2016]).

9 Priporočila za pomanjkanje vitamina D
Organizacija, država(e), leto izida, populacija Priporočila Endocrine Society, ZDA, 2011, splošna populacija Predlagajo, da vse odrasle s pomanjkanjem vitamina D (25(OH)D < 50 nmol/l) zdravijo s E vitamina D2 ali D3 enkrat tedensko 8 tednov ali 6.000E vitamina D2 ali D3 dnevno, dokler se ne doseže koncentracija 25(OH)D >75 nmol/l. Temu sledi vzdrževalno zdravljenje z odmerki E dnevno. Pri debelih, malabsorpcijskem sindromu in pri uporabi zdravil, ki vplivajo na metabolizem vitamina D, priporočajo dva do trikrat večje odmerke vitamina D; E dnevno ,dokler ne dosežemo koncentracije 25(OH)D >75 nmol/l in nato za vzdrževanje E dnevno. različna zdravniška društva Hrvaške, Hrvatska, 2016, splošna populacija >18 let: 8 tednov E dnevno, potem vzdrževalno E dnevno, debelost, malabsorpcija, uporaba zdravil, ki vplivajo na presnovo vitamina D: minimalno E dnevno do koncentracije 25(OH)D >75 nmol/l, potem vzdrževalno E dnevno zunajledvično nastajanje 1,25(OH)2D (npr. sarkoidoza, tuberkuloza, kronične glivične okužbe): zdravljenje z vitaminom D do koncentracije 25(OH)D nmol/l z rednim spremljanjem serumskega kalcija in 25(OH)D zaradi morebitne hiperkalciemije in hiperkalciurije, ki se lahko pojavita pri 25(OH)D >75 nmol/l primarni hiperparatireoidizem: zdravljenje z vitaminom D glede na individualne potrebe s spremljanjem serumskega kalcija. Večina bolnikov ne bo imela visokih vrednosti serumskega kalcija in koncentracija PTH se lahko celo zmanjša. V običajnih okoliščinah uporaba 100 E vitamina D (holekalciferola) poveča koncentracijo 25 (OH)D za približno 1,75 - 2,5 nmol/l, kar velja do vrednosti 25 (OH)D 100 nmol/l. Pri dokazanem pomanjkanju vitamina D (koncentracija 25(OH)D < nmol/l) se na začetku običajno priporočajo večji, bolusni odmerki, ki jim sledi zdravljenje z manjšim vzdrževalnim odmerkom. Znanstvenih dokazov za bolusno zdravljenje je malo in se v klinični praksi zelo razlikujejo. V literaturi lahko zasledimo dnevne (npr E dnevno 8-20 tednov), tedenske (npr E tedensko 8 tednov), mesečne (npr E mesečno 9 mesecev) peroralne sheme, celo enkratni peroralni bolus (npr E), odvisno od začetnih koncentracij 25(OH)D, indeksa telesne mase, izpostavljenosti soncu, morebitne malabsorpcije in drugih dejavnikov. Pri uporabi bolusnih odmerkih se priporoča določanje statusa vitamina D po 3-6 mesecih zdravljenja, ko se vzpostavi stacionarno stanje. Mesec dni po zadnjem bolusnem odmerku vitamina D se priporoča določanje koncentracije kalcija, da odkrijemo morebitne bolnike s subkliničnim primarnim hiperparatireoidizmom. Hiperkalciemija in hiperkalciurija sta prvi merljivi posledici toksičnosti vitamina D. Vir: Marjetka Korpar: Vitamin B12, folna kislina in vitamin D v klinični praksi, specialistična naloga

10 Priporočila, ki se nanašajo na “neskeletne ” učinke vitamina D
Organizacija, država(e), leto izida, populacija Priporočilo Endocrine Society, ZDA, 2011, splošna populacija Priporočajo predpisovanje vitamina D za preventivo pred padci. Ne priporočajo predpisovanja vitamina D nad priporočenimi dnevnimi odmerki za preprečevanje srčno-žilnih bolezni, smrti ali za izboljšanje kakovosti življenja. European Society for clinical and economic aspects of osteoporosis and osteoarthritis, Evropa, 2017, splošna populacija Na podlagi trenutnih izsledkov ni mogoče priporočati uporabe ali odmerjanja vitamina D in sorodnih spojin kot tudi ne optimalnih serumskih koncentracij 25(OH)D za preprečevanje ali zdravljenje kroničnih "neskeletnih" bolezni, kot so srčno-žilne bolezni, sladkorna bolezen, avtoimunske bolezni, rak ali za zmanjševanje smrtnosti. Vitamin D opinion leaders (EVIDAS), osrednja Evropa, 2013, splošna populacija Odmerki vitamina D v teh priporočilih temeljijo na dobro potrjenih učinkih na skelet, kot tudi na vse večjem številu dobro načrtovanih študij učinkov vitamina D, ki niso povezani s skeletom. Ta priporočila ne veljajo samo za preprečevanje osteoporoze in rahitisa, temveč za splošno zdravje; kot preventiva številnih bolezni, ki prizadenejo ljudi vseh starosti. American Academy of Developmental Medicine and Dentistry (AADMD), ZDA, 2015, posamezniki z nevrološkimi razvojnimi motnjami in intelektualnimi manjzmožnostimi Za optimalno splošno zdravje priporočajo koncentracije 25(OH)D v območju nmol/L, kar lahko dosežemo z vnosom 800 do E vitamina D dnevno in z razumnim izpostavljanjem sončnemu UVB sevanju. Vir: Marjetka Korpar: Vitamin B12, folna kislina in vitamin D v klinični praksi, specialistična naloga

11 Priporočila, ki se nanašajo na “neskeletne ” učinke vitamina D
Organizacija, država(e), leto izida, populacija Priporočilo European Menopause and Andropause Society (EMAS), Evropa, 2012, pomenopavzalne ženske Verjetno je smiselno vzdrževati koncentracije 25(OH)D > 75 nmol/l skozi vse življenje. To lahko dosežemo z ustreznim izpostavljanjem soncu ali z dnevnimi odmerki vitamina D med E. Ženske z nizkimi koncentracijami 25(OH)D (<50 nmol/l) bodo morda potrebovale E vitamina D dnevno za dosego priporočenih koncentracij 25(OH)D. Prav tako prilagojeno odmerjanje priporočajo za ženske z dejavniki tveganja za pomanjkanje vitamina D (malabsorpcijski sindrom, huda debelost, bolezni ledvic in jeter). različna zdravniška društva Hrvatske, Hrvatska, 2016, splošna populacija Smernice upoštevajo "neskeletne" učinke vitamina D in priporočajo optimalne koncentracije 25(OH)D med nmol/l < 30 nmol/l 25(OH)D: hudo pomanjkanje vitamina D < 50 nmol/l 25(OH)D: pomanjkanje vitamina D < 75 nmol/l 25(OH)D: nezadostnost vitamina D ≥75 nmol/l 25(OH)D: zadostnost vitamina D nmol/l 25(OH)D: potencialno ugodni učinki pri rakavih boleznih >250 nmol/l 25(OH)D: potencialno toksično < 375 nmol/l 25(OH)D: toksično Vpliv vitamina D na preventivo/zdravljenje številnih kroničnih bolezni (srčno-žilnih, avtoimunskih, rakavih...) (še) ni vzročno dokazan v večjih randomiziranih kontroliranih študijah, zato večina smernic ne daje priporočil glede tega, ampak predvsem izpostavljajo potrebo po več relevantnih kliničnih študijah. Vir: Marjetka Korpar: Vitamin B12, folna kislina in vitamin D v klinični praksi, specialistična naloga

12 Omejitve predpisovanja
zdravilo učinkovina omejitev Plivit D i.e./ml peroralne kapljice, raztopina Oleovit D i.e./ml peroralne kapljice, holekalciferol Le za: 1. preprečevanje in zdravljenje rahitisa pri otrocih, 2. nadomeščanje vitamina D pri osteopeniji in osteoporozi, 3. zdravljenje kronične ledvične bolezni, ledvične osteodistrofije, hipoparatiroidizma in hipofosfatemičnega rahitisa, 4. malabsorbcijo in druge motnje, ki povzročajo pomanjkanje vitamina D, 5. dolgotrajno zdravljenje s sistemskimi glukokortikoidi, 6. nadomeščanje vitamina D pri zdravljenju kostnih zasevkov Rocaltrol 0,25 (0,50) mikrograma mehke kapsule kalcitriol Za zdravljenje ledvične osteodistrofije, hipoparatiroidizma in hipofosfatemičnega rahitisa, neodzivnega na vitamin D. ALPHA D3 0,25 (0,50) mikrograma mehke kapsule alfakalcidol Alfakalcidol (1alfa-hidroksi vitamin D3: 1alfa-OH D3) se v jetrih hitro pretvori v 1,25-dihidroksi vitamin D3, presnovek vitamina D3, ki ureja presnovo kalcija in fosfatov. Ker je pretvorba hitra, sta si klinična učinka zdravila Alpha D3 in 1,25-dihidroksi vitamina D3=kalcitriol zelo podobna. Hidroksilacija vitamina D3 na mestu 25 v jetrih je redko oslabljena. Kadar je oslabljena - hidroksilacija na mestu 1 v ledvicah, se zmanjša endogeno tvorjenje 1,25-dihidroksi vitamina D3. Med stanja, pri katerih se to zgodi, sodijo: ledvična bolezen kosti, hipoparatiroidizem in od vitamina D odvisni rahitis. Vsa zahtevajo zdravljenje z velikimi odmerki vitamina D, se pa dobro odzivajo že na majhne odmerke zdravila Alpha D3, kar ni odvisno od ledvičnega procesa 1-hidroksilacije. Poleg tega zdravljenje z zdravilom Alpha D3 uravna negativno ravnovesje kalcija pri bolnikih z malabsorpcijo kalcija v črevesju, ki spremlja osteoporozo v obdobju po menopavzi, kot posledico senilnosti ali zdravljenja s steroidi. Bolj pozitivno ravno Plivit D i.e./ml peroralne kapljice, raztopina 1 kapljica = 200 i.e. Oleovit D i.e./ml peroralne kapljice 1 kapljica = 400 i.e.

13 Hipervitaminoza Do hipervitaminoze D lahko pride pri vnosu od do E (250 – 500 kapljic Plivit D3) dnevno vsaj mesec dni. Odmerek Plivit D3, ki je potreben za pojav toksičnih učinkov, je odvisen od posameznikove občutljivosti. Znaki prevelikega odmerjanja se pri odraslih pojavijo po nekajtedenskem ali nekajmesečnem prejemanju od E (100 kapljic) do E (300 kapljic) ali več holekalciferola dnevno, pri otrocih pa po nekajmesečnem prejemanju od (10 kapljic) do E (20 kapljic) holekalciferola dnevno ali po enkratnem zaužitju velike količine holekalciferola. Akutna zastrupitev se kaže kot klinična slika hiperkalciemije (zmedenost, poliurija, polidipsija, mišična oslabelost, slabost, bruhanje) Kronična pa kot nefrokalcinoza in demineralizacija kosti . 1 steklenica 10 ml Plivit D3 vsebuje E =200 kapljic 1 stekelnica 12,5 ml Oleovit D3 vsebuje E = 450 kapljic 1 steklenica 10 ml Plivit D3 vsebuje E =200 kapljic Zaradi prekomernega izpostavljanja soncu ne more priti do nastanka prevelike količine vitamina D. Prvi merljivi posledici intoksikacije z vitaminom D sta hiperkalciemija in hiperkalciurija, ki se razvijeta pri koncentraciji 25(OH)D > 220 nmol/l. Izraženi toksični učinki pa se pojavijo šele pri 25(OH)D > 375 nmol/l. Do hipervitaminoze D lahko pride pri vnosu od do E dnevno vsaj mesec dni. Akutna zastrupitev se kaže kot klinična slika hiperkalciemije (zmedenost, poliurija, polidipsija, mišična oslabelost, slabost, bruhanje), kronična pa kot nefrokalcinoza in demineralizacija kosti Pri nenamernem zaužitju prevelikih odmerkov Rocaltrola pridejo v poštev naslednji ukrepi: takoj izperemo želodec ali izzovemo bruhanje, da preprečimo nadaljnjo absorpcijo. Bolniku damo tekoči parafin, da spodbudimo fekalno izločanje. Spremljati moramo serumske koncentracije kalcija. Če serumske koncentracije kalcija ostajajo zvečane, lahko dajemo fosfate in kortikosteroide ter uvedemo ukrepe, ki povzročijo primerno diurezo. Hiperkalciemija pri večjih koncentracijah (> 3,2 mmol/l) lahko vodi do ledvične insuficience, še posebej če so krvne koncentracije fosfatov normalne ali povečane zaradi oslabljenega delovanja ledvic Plivit D3Odmerek, ki je potreben za pojav toksičnih učinkov, je odvisen od posameznikove občutljivosti. Znaki prevelikega odmerjanja se pri odraslih pojavijo po nekajtedenskem ali nekajmesečnem prejemanju od i.e. do i.e. ali več holekalciferola dnevno, pri otrocih pa po nekajmesečnem prejemanju od do i.e. holekalciferola dnevno ali po enkratnem zaužitju velike količine holekalciferola. Posledica dolgotrajnega prevelikega odmerjanja holekaciferola je hiperkalciemija. Znaki so zaprtje, navzea in bruhanje (zlasti pri otrocih), driska, suha usta, žeja, neješčnost, utrujenost, zaspanost, glavobol, razdražljivost, srbečica, bolečine v kosteh in sklepih, pogostejše uriniranje. Hiperkalciemija lahko povzroči generalizirano kalcifikacijo krvnih žil, ledvic in drugih mehkih tkiv s posledično hipertenzijo ter okvaro srca ali ledvic. Pri otrocih lahko povzroči zastoj v rasti. Potrebno je prenehati jemati pripravke z vitaminom D3. Priporoča se prehrana z malo kalcija in uživanje velikih količin tekočine. Če se pojavi hiperkalciemična kriza, je potrebno bolniku aplicirati izotonično raztopino natrijevega klorida 3 do 6 l/24 ur in po potrebi furosemid ter 15 mg/kg/h natrijevega edetata. Ob morebitnem pojavu srčne aritmije se bolniku aplicira majhne odmerke kalija in nadzoruje delovanje srca. Ti ukrepi običajno zadostujejo, vendar pa so lahko zaloge vitamina D v maščevju precejšnje, zato lahko zastrupitev z vitaminom D vztraja še več tednov po prenehanju jemanja vitamina D. Taki bolniki se odzovejo na zdravljenje z glukokortikoidi. Ob hudi hiperkalciemiji je morda potrebno intenzivno zdravljenje. Preveliko odmerjanje Alpha D3: Veliko odmerjanje vitamina D vodi do razvoja hiperkalciemije. Simptomi hiperkalciemije se lahko klinično kažejo kot anoreksija, utrujenost slabost in bruhanje, zaprtje ali diareja, mokrenje, znojenje, glavobol, žeja, suha usta, zaspanost, dremavica in vrtoglavica, neugodje, šibkost, zgaga, trebušne bolečine ali druge prebavne težave, bolečine v mišicah, kosteh in sklepih, srbenje ali palpitacije. Zdravljenje: Če se pojavi hiperkalciemija, moramo prenehati z jemanjem zdravila Alpha D3. Bolnik naj pije dovolj tekočine, po potrebi damo tudi infuzije. Huda hiperkalciemija zahteva zdravljenje s splošnimi podpornimi ukrepi in, če je potrebno, z diuretiki Henlejeve zanke ali kortikosteroidi. Pri akutnem predoziranju je potrebno takojšnje izpiranje želodca, dajanje aktivnega oglja ali oboje, kar lahko zmanjša absorpcijo in poveča izločanje s fecesom. Po enkratnem peroralnem odmerjanju alfakalcidola pri podganah in miših so postavili 50-% smrtni odmerek (LD50) pri 500 µg/kg telesne mase.

14 Interakcije z zdravili
Zdravila, ki vplivajo na absorpcijo iz črevesja Absorpcijo vitamina D lahko poslabša sočasno jemanje mineralnega olja, npr. parafinskega olja (dolgotrajna uporaba), holestiramina, holestipola, sukralfata ter velikih količin antacidov na osnovi aluminija. Alfakalcidol/zdravila, ki vsebujejo kalcij/fosfat/tiazidni diuretiki: Pri bolnikih, ki jemljejo skupaj s tiazidnimi diuretiki ali z zdravili, ki vsebujejo kalcij ali fosfat, je nevarnost hiperkalciemije večja. Pri teh bolnikih je potrebno spremljati koncentracijo kalcija v krvi. Antiepileptiki: Nekateri anitiepileptiki lahko povečajo učinek (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin in primidon). Glikozidi digitalisa: Bolnike, ki jemljejo sočasno digitalisove glikozide moramo pozorno spremljati, saj hiperkalciemija pri njih lahko povzroči srčne aritmije. Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, in primidon, ki inducirajo encime. Če bolniki jemljejo barbiturate ali antikonvulzive, ki inducirajo encime, moramo odmerek vitamin D povečati, da bi dosegli želeni učinek. Posledično je potrebno ob prekinitvi zdravljenja s temi zdravili zmanjšati odmerek vitamina D3 Rifampicin in izoniazid Rifampicin in izoniazid lahko zmanjšata učinkovitost vitamina D. Daljša uporaba neomicina lahko značilno zmanjša absorbcijo povečanega izločanja vitamina D. Pri dolgotrajnem zdravljenju se priporoča spremljanje ravni kalcija v serumu Kortikosteroidi: Kortikosteroidi lahko preprečijo učinek vitamina D. Med zdravljenjem z njim bolnikom ne smemo dajati farmakoloških odmerkov vitamina D niti njegovih drugih analogov zaradi možnih dodatnih učinkov in povečanja tveganja hiperkalciemije. Z tiazidnimi diuretiki in digitalisom je C interakcija po lexicompu. X interakcije so aluminijev hidroksid, sukralfat multivitamini/fluoridi, minerali in drugi oblike D vitamina. Rocaltrol Ker je kalcitriol najbolj učinkovit metabolit vitamina D, ki je na voljo, med zdravljenjem s kalcitriolom ne smemo uporabljati drugih oblik vitamina D, sicer lahko pride do hipervitaminoze D. Pri bolnikih, ki so prej jemali ergokalciferol (vitamin D2), in so prešli na zdravljenje s kalcitriolom, lahko traja več mesecev, preden se serumske vrednosti ergokalciferola normalizirajo. Med zdravljenjem z zdravilom Rocaltrol se ne sme jemati farmakoloških odmerkov vitamina D in njegovih derivatov; na ta način se izognemu aditivnemu učinku in razvoju hiperkalciemije. Natančno je treba upoštevati navodila glede prehrane, še posebej glede jemanja dodatkov kalcija. Brez ustreznega nadzora se ne sme jemati dodatnih pripravkov kalcija. Zdravila, ki inducirajo jetrne encime (npr. fenitoin, fenobarbital), lahko zvečajo metabolizem kalcitriola in tako zmanjšajo njegove serumske koncentracije. Ob sočasni uporabi teh zdravil bodo morda potrebni večji odmerki kalcitriola

15 Glukokortikoidi Slovenska priporočila za obravnavo glukokortikoidne osteoporoze 2016: Za glukokortikoidno osteoporozo je značilno zelo hitro zmanjšanje MKG z naglim zvišanjem tveganja za osteoporozne zlome, zato moramo ob uvedbi glukokortikoida oceniti bolnikovo tveganje za zlom in mu svetovati glede zdravega načina življenja ter vnosa kalcija, vitamina D in beljakovin. Če je indicirano, uvedemo tudi eno od zdravil za zaščito kosti. Dodaten vnos vitamina D je obvezen del preprečevanja in zdravljenja glukokortikoidne osteoporoze. Ti bolniki potrebujejo višje vzdrževalne dnevne odmerke vitamina D (holekalciferol), in sicer E (10 kapljic Plivit D3) dnevno ali E tedensko (70 kapljic Plivit D3). Namesto holekalciferola lahko predpišemo tudi aktivno obliko vitamina D, vendar le, če imamo zaradi nevarnosti razvoja hiperkalciemije in hiperkalciurije možnost spremljanja vrednosti kalcija v serumu (in urinu) 2-4 tedne po uvedbi, kasneje pa na 3-6 mesecev. Ker glukokortikoidi zmanjšajo absorpcijo kalcija v črevesu, se bolnikom svetuje mg kalcija dnevno. Med najpomembnejše klinične dejavnike spada tveganja za zlom tudi zdravljenje z glukokortikoidi (metilprednizolon ali ekvivalent vsaj 4 mg dnevno vsaj tri mesece kadarkoli v življenju). Zdravljenje z glukokortikoidi je najpogostejši vzrok sekundarne osteoporoze. V kliničnih študijah vpliva kortikosteroidov na status vitamina D niso potrdili, zato je vpliv kortikosteroidov na presnovo vitamina D kot mehanizem nastanka osteoporoze zaradi kortikosteroidov manj verjeten.

16 Hormonsko zdravljenje raka
Evropsko onkološko društvo pri vseh bolnikih, ki se zdravijo z zdravili, ki negativno vplivajo na zdravje kosti (npr. supresija/ablacija ovarijev, inhibitorji aromataze, androgena deprivacijska terapija) priporoča hrano, bogato s kalcijem, zmerno gibanje in vnos E (5-10 kapljic Plivit D) vitamina D dnevno. Bolnikom z rakom, ki prejemajo parenteralne bisfosfonate ali denosumab, slovenski onkologi svetujejo redno nadomeščanje kalcija in vitamina D, s čimer preprečujemo hipokalciemijo.

17 Kronična ledvična bolezen
Smernice KDIGO 2017 (Kidney Disease Improving Global Outcomes) glede uporabe vitamina D pri mineralno kostni ledvični bolezni : Pri katerih bolnikih določati 25(OH)D  stopnje KLB G3A-G5D in G1T-G5T Mejne vrednosti 25(OH)D za nezadostnost/pomanjkanje vitamina D ni podanih Odmerjanje vitamina D Pri nezadostnosti ali pomanjkanju vitamina D priporočajo enake strategije zdravljenja kot pri splošni populaciji. KLB: kronična ledvična bolezen; za razlago stopenj KLB, glej smernice Pogosta zapleta kronične ledvične bolezni (KLB) sta motnja v presnovi kalcija in fosfatov in kostna bolezen. Zaradi pomanjkanja aktivne oblike vitamina D nastane hipokalciemija, zaradi zmanjšanega izločanja fosfatov skozi ledvici pa hiperfosfatemija. Oboje vodi v sekundarni hiperparatireoidizem, ki z resorpcijo kosti spodbuja sproščanje kalcija iz kosti. Motnja se izraža pri oGF < 60 ml/min/1,73 m2. Kalcij tvori s fosfatom netopne komplekse, ki se nalagajo v mehkih tkivih. Aktivna oblika vitamina D je tudi negativni regulator rasti celic obščitnice, pri pomanjkanju vitamina D pride tako do njihove pretirane proliferacije, kar povečuje izločanje PTH. Vse to vodi v nastanek kostnih sprememb in srčno-žilnih zapletov. Za zdravljenje/preprečevanje mineralno kostne ledvične bolezni se uporabljajo: hipofosfatemična dieta, fosfatni vezalci, aktivni analogi vitamina D (neselektivna alfakalcidol, kalcitriol in selektivni parikalcitol) ter kalcimimetiki (cinakalcet). Ta zdravila se uvajajo v približno takšnem zaporedju, odvisno od stopnje KLB, serumskih koncentracij intaktnega PTH, kalcija in fosfata. Za zdaj ni trdnih dokazov iz kontroliranih študijah, ki bi potrjevali, da uporaba nativnega vitamina D pri KLB vpliva na »težje« klinične izide, razen na presnovni profil. Pomanjkanje vitamina D je pogosto tudi pri hemodializnih bolnikih, pri katerih ima holekalciferol tudi ugoden vpliv na porast serumskih zalog vitamina D. Pri teh bolnikih ne nastaja aktivna oblika v ledvicah, ampak samo z "izvenledvično" hidroksilazo, ki pa ni tako zmogljiva, zato so potrebni večji odmerki vitamina D. Zaenkrat še ni uradnih, splošno sprejetih priporočil za nadomeščanje vitamina D pri teh bolnikih. Predlagan algoritem za nadomeščanje vitamina D pri hemodializnih bolnikih po doktorski nalogi dr. Eve Jakopin . Glede na opazovalne študije ima veliko bolnikov z različnimi kroničnimi jetrnimi boleznimi pomanjkanje vitamina D. Izsledki randomiziranih kliničnih študij o koristnosti nadomeščanja vitamina D pri kroničnih jetrnih boleznih pa so si nasprotujoči. Pregled Cochrane iz leta 2017 o nadomeščanju vitamina D pri kroničnih jetrnih boleznih zaključuje, da je kakovost dokazov, ki so zelo heterogeni, slaba in temelji na majhnem številu študij. Zato zaključujejo, da trenutni dokazi ne podpirajo dodajanja vitamina D za zdravljenje ali preprečevanje kroničnih bolezni jeter Priporoča se uporaba holekalciferola (začetni odmerek E (5-10 kapljic PlivitD3) na dan, ob nedoseganju dodati aktivno obliko) pri bolnikih s KLB in nizkimi vrednostmi 25(OH)D algoritem s ciljem doseči ciljne vrednosti 25(OH)D za izboljšanje proteinurije, anemije in hiperparatireoidizma Vir: Marjetka Korpar: Vitamin B12, folna kislina in vitamin D v klinični praksi, specialistična naloga

18 Osteoporoza in tveganje za padce
Slovenske Smernice za odkrivanje in zdravljenje osteoporoze iz leta 2013 svetujejo obvezen dodatek vitamina D in po potrebi kalcija pri preprečevanju in zdravljenju osteoporoze. Prvi mesec zdravljenja s holekalciferolom 2.000E (10 kapljic Plivit D3) dnevno ali E (70 kapljic Plivit D3) tedensko. Nadaljujemo z vzdrževalnim odmerkom holekalciferola; E (4-5 kapljic Plivit D3) dnevno ali E (28-35 kapljic Plivit D3) tedensko. Dvakrat ali trikrat večje odmerke svetujejo vsem z indeksom telesne mase nad 30 kg/m2 in bolnikom, ki jemljejo antiepileptike, glukokortikoide in zdravila proti HIV. Slovenske Smernice za odkrivanje in zdravljenje osteoporoze iz leta 2013 svetujejo obvezen dodatek vitamina D in po potrebi kalcija pri preprečevanju in zdravljenju osteoporoze. Priporočajo, da v prvem mesecu zdravljenja zapolnimo zaloge vitamina D s holekalciferolom E dnevno ali E tedensko. Nadaljujemo z vzdrževalnim odmerkom holekalciferola; E dnevno ali E tedensko. Dvakrat ali trikrat večje odmerke svetujejo vsem z indeksom telesne mase nad 30 kg/m2 in bolnikom, ki jemljejo antiepileptike, glukokortikoide in zdravila proti HIV. Določanja statusa vitamina D te smernice ne omenjajo. Ženskam nad 50 let in moškim nad 70 let priporočajo 1200 mg kalcija dnevno, mlajšim pa mg dnevno za preprečevanje in zdravljenje osteoporoze. Predpisano dnevno količino kalcija je najbolje zaužiti s hrano. Multiplo sklerozo povezujejo s pomanjkanjem vitamina D, tako pri tveganju za nastanek kot napredovanju bolezni. Zato pri bolnikih brez kontraindikacij priporočajo empirično nadomeščanje s E vitamina D dnevno. Po nekaj tednih svetujejo določanje 25(OH)D in kalcija, ciljna koncentracija 25(OH)D je ˃ 50 nmol/l. Hrvaške smernice priporočajo uporabo E vitamina D dnevno ob rednem spremljanju laboratorijskih parametrov. V pregledu Cochrane ugotavljajo, da nadomeščanje vitamina D (brez kalcija) pri nosečnicah lahko morebiti zmanjša tveganje za pre-eklampsijo, nizko porodno težo in prezgodnji porod . Glede na opazovalne študije bi se lahko pomanjkanje vitamina D v nosečnosti odražalo v višji pojavnosti nosečnostne sladkorne bolezni, preeklampsije, zastoja plodove rasti in različnih bolezni v otroštvu (okužbe spodnjih dihalnih poti, ekcem). Koncentracija 25(OH)D se pri nosečnici malo spreminja, koncentracija 1,25(OH)2D pa se poveča na dvakratnik vrednosti. Kaj je vzrok temu povečanju, še ni jasno, vendar ni pod nadzorom običajnih regulatorjev, kot so PTH, kalcij in fosfat. Koncentracija vitamina D pri plodu je v celoti odvsina od koncentracije 25(OH)D matere. Koncentracija 25(OH)D v popkovnični krvi bi naj znašala okrog % te v materini krvi. Aktivna oblika vitamina D ne prehaja preko posteljice. Za nosečnice in doječe matere velja podobno kot za splošno populacijo, uživanje odmerkov preko priporočenih dnevnih vnosov (več kot 20 µg oz. 800 E) je smiselno le ob prepoznanem pomanjkanju vitamina D, z biokemijsko analizo serumskih koncentracij.

19 Zdravstvene trditve EFSA (European Food Safety Authority) o vitaminu D za uporabo na živilih so:
vitamin D prispeva k normalni absorpciji/uporabi kalcija in fosforja, vitamin D prispeva k normalni ravni kalcija v krvi vitamin D prispeva k ohranjanju zdravih kosti vitamin D prispeva k delovanju mišic vitamin D prispeva k ohranjanju zdravih zob vitamin D prispeva k delovanju imunskega sistema vitamin D ima vlogo pri delitvi celic.

20 Poročila JAZMP

21 Domperidon (Tametil ® ▼): ponovno opozorilo glede indikacije in kontraindikacij, povezanih z resnimi neželenimi učinki na srce Edina odobrena indikacija za uporabo domperidona ostaja lajšanje simptomov navzeje in bruhanja pri odraslih in mladostnikih, starih 12 ali več let, s telesno maso 35 kg ali več. Razmerje med tveganjem in koristjo uporabe domperidona pri tej indikaciji ostaja pozitivno. Uporaba domperidona je kontraindicirana pri: bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jeter; bolnikih z znanimi obstoječimi podaljšanimi intervali prevodnosti srca, zlasti intervalom QTc, bolnikih s hudimi elektrolitskimi motnjami ali drugimi srčnimi boleznimi, kot je srčna odpoved; sočasni uporabi zdravil, ki podaljšujejo interval QT; sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A4 (ne glede na njihove učinke na podaljšanje QT). Pomembno: Običajno zdravljenje naj ne traja dlje od enega tedna! Vir: dostopano

22 Retinoidi: posodobitev informacij o teratogenosti in nevropsihiatričnih motnjah (Neotigason ®, Belakne ®, Toctino ®, Roaccutan ®, Vesanoid ®, Zalna ®) Teratogenost Peroralni retinoidi so zelo teratogeni in se zato ne smejo uporabljati med nosečnostjo. Peroralni retinoidi acitretin, alitretinoin in izotretinoin se morajo uporabljati v skladu s pogoji programa za preprečevanje nosečnosti pri vseh ženskah v rodni dobi. O tveganjih, povezanih z jemanjem peroralnih zdravil, ki vsebujejo acitretin, alitretinoin in izotretinoin, se z bolnicami pogovorite, preden jim predpišete zdravilo. Pri tem si pomagajte s posodobljenimi in poenostavljenimi izobraževalnimi gradivi. Tudi uporaba zdravil za lokalno uporabo na koži, ki vsebujejo retinoide, je kot previdnostni ukrep pri nosečnicah in ženskah, ki načrtujejo zanositev, kontraindicirana. Nevropsihiatrične motnje Pri bolnikih, ki so se zdravili s peroralnimi retinoidi, so poročali o redkih primerih depresije, poslabšanja depresije, tesnobnosti in nihanja razpoloženja. Bolnike, ki se zdravijo s peroralnimi retinoidi, je treba opozoriti, da lahko občutijo spremembe v razpoloženju in/ali vedenju in naj bodo sami kot tudi njihovi družinski člani na te spremembe pozorni ter se v primeru, da to opazijo, pogovorijo s svojim zdravnikom. Vse bolnike, ki se zdravijo s peroralnimi retinoidi, je treba spremljati glede znakov in simptomov depresije in jih napotiti na ustrezno zdravljenje, če je to potrebno. Posebno pozornost je treba nameniti bolnikom, ki imajo depresijo v anamnezi. Vir: dostopano

23 Apiksaban (Eliquis), dabigatran eteksilat (Pradaxa), edoksaban in rivaroksaban (Xarelto): uporaba pri bolnikih z antifosfolipidnim sindromom ni priporočljiva, zaradi možnega povečanega tveganja za ponovne trombotične dogodke • Pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma (APS), je bila uporaba rivaroksabana povezana z večjim tveganjem za ponovne trombotične dogodke v primerjavi z uporabo varfarina. Uporaba drugih neposrednih peroralnih antikoagulantov (apiksabana, edoksabana in dabigatran eteksilata) bi lahko bila povezana s podobno povečanim tveganjem za ponovne trombotične dogodke v primerjavi z uporabo antagonista vitamina K, npr. varfarina. • Uporaba neposrednih peroralnih antikoagulantov ni priporočljiva pri bolnikih z antifosfolipidnim sindromom, še zlasti pri tistih z velikim tveganjem (tj. pri tistih s pozitivnim izvidom vseh treh antifosfolipidnih testov — lupusni antikoagulanti, antikardiolipinska protitelesa in protitelesa proti beta 2 glikoproteinu I). • Preverite, ali je nadaljevanje zdravljenja primerno za bolnike z antifosfolipidnim sindromom, ki prejemajo neposredne peroralne antikoagulante za preprečevanje trombemboličnih dogodkov, zlasti za bolnike z velikim tveganjem, in razmislite o zamenjavi zdravila z antagonistom vitamina K. Vir: dostopano

24 Tofacitinib (Xeljanz▼): omejitev uporabe zdravila v odmerku 10 mg dvakrat na dan pri bolnikih z velikim tveganjem za pljučno embolijo Odmerek tofacitiniba 10 mg dvakrat na dan je kontraindiciran pri bolnikih z enim ali več od naslednjih dejavnikov tveganja za PE: uporaba kombiniranih hormonskih kontraceptivov ali nadomestne hormonske terapije, srčno popuščanje, predhodna venska trombembolija globoka venska tromboza ali PE, dedna motnja strjevanja krvi, maligno obolenje, bolniki, ki so imeli večji operativni poseg. Poleg tega je treba pri oceni tveganja za PE za posameznega bolnika upoštevati še druge dejavnike, kot so starost, debelost, kajenje in imobilizacija. • Bolnikom z velikim tveganjem za PE, ki se trenutno zdravijo z 10 mg tofacitiniba dvakrat na dan, je treba uvesti drugo alternativno zdravljenje. • Bolnike, ki prejemajo tofacitinib, je treba, ne glede na indikacijo, spremljati glede znakov in simptomov PE ter jim svetovati, naj v primeru pojava znakov in simptomov PE nemudoma poiščejo zdravniško pomoč. Vir: dostopano

25 Febuksostat (Adenuric, Febuksostat Teva): povečano tveganje za srčno-žilno smrt in umrljivost zaradi kateregakoli vzroka pri bolnikih, zdravljenih s febuksostatom v študiji CARES • V klinični študiji faze IV (študija CARES) so pri bolnikih s protinom in s pomembno srčno-žilno boleznijo v anamnezi opazili značilno večje tveganje za umrljivost zaradi kateregakoli vzroka in smrti, povezane s srčno-žilnimi vzroki, pri bolnikih, zdravljenih s febuksostatom, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z alopurinolom. • Zdravljenju s febuksostatom se je treba izogibati pri bolnikih z že obstoječimi hudimi srčno-žilnimi boleznimi (npr. miokardni infarkt, možganska kap ali nestabilna angina), razen če druge možnosti zdravljenja niso primerne Vir: dostopano

26 Zdravila za parenteralno prehrano in potrebna zaščita pred svetlobo kot ukrep za zmanjševanje tveganja za resne neželene učinke pri nedonošenčkih Novorojenčkom in otrokom, mlajšim od 2 let, je treba med dajanjem zdravil za parenteralno prehrano, ki vsebujejo aminokisline in/ali lipide, le ta zaščititi pred svetlobo (vsebnike in infuzijske sete). Uporaba zdravil za parenteralno prehrano, ki vsebujejo aminokisline in/ali lipide, še posebej v mešanici z vitamini in/ali elementi v sledovih, izpostavljenih svetlobi, lahko povzroči resne neželene učinke pri nedonošenčkih. Izpostavljenost takšnih raztopin svetlobi namreč povzroči nastanek peroksidov in drugih razgradnih produktov. Pri nedonošenčkih obstaja veliko tveganje za nastanek oksidativnega stresa, ki je povezan s številnimi dejavniki tveganja, vključno z zdravljenjem s kisikom, fototerapijo, šibkim imunskim sistemom in vnetnim odzivom z zmanjšano zaščito pred oksidativnim stresom. vir: dostopano